马宁医生的科普号

索坦TM（苹果酸舒尼替尼胶囊）用于治疗小细胞肺癌（SCLC）引言舒尼替尼是一种能抑制多种受体酪氨酸激酶（RTKs）的小分子，其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。通过评价舒尼替尼对各种激酶（80多种激酶）的抑制活性，证明舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体（PDGFRα和PDGFRβ）、血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）、干细胞因子受体（KIT）、Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3）、1型集落刺激因子受体（CSF-1R）和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体（RET）。生化和细胞测定证实舒尼替尼能抑制这些RTK的活性，并在细胞增殖检测中证明了舒尼替尼有抑制作用。生化和细胞测定表明主要代谢物与舒尼替尼活性相似。1在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型的体内试验中，舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶（PDGFRβ、VEGFR2、KIT）的磷酸化进程；在某些动物肿瘤模型中显示出具有抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退，和/或抑制肿瘤转移的作用。体外实验结果表明舒尼替尼能抑制靶向RTKs（PDGFR、神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体或KIT）表达失调的肿瘤细胞的生长，体内试验结果表明其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依赖的肿瘤血管形成。1截止到2007年11月，对已发表医学文献的计算机检索发现了一篇讨论舒尼替尼用于SCLC的文章，对该文章综述如下。临床前数据Abrams等人在体外和体内试验中对舒尼替尼抑制KIT的活性进行了评估，并在SCLC模型的体内试验中对舒尼替尼的抗肿瘤活性进行了评估。体外试验时，在人SCLC细胞系中加入不同浓度舒尼替尼时，SCF刺激的KIT酪氨酸磷酸化过程（一种测定KIT激酶活性的方式）和SCF刺激的ERK1/2磷酸化过程（KIT活化的下游信号转导事件）进行了监测。此外，还评价了舒尼替尼对细胞增殖和凋亡的影响。同时将人SCLC细胞系暴露于多种生长因子，对加入上述因子时舒尼替尼对细胞生长的影响进行了评价。体内试验是在雌性小鼠（9-12周大小）中进行的动物研究。将两种人SCLC细胞系（1种KIT阳性细胞系和1种KIT阴性细胞系）分别给小鼠注射，在肿瘤（约300-500mm3）建立后，小鼠随机接受下述任一方案饲喂：舒尼替尼40至80mg/kg/日，伊马替尼160mg/kg每天两次，或安慰剂。在另外一项研究中，注射了KIT阳性细胞系的小鼠随机接受下述任一方案治疗：舒尼替尼40mg/kg（治疗至研究结束）饲喂；最初5日腹腔内注射顺铂1.5mg/kg，或联合接受舒尼替尼和顺铂。两个研究均对治疗期间肿瘤生长情况进行了每周两次的检测，在治疗结束时处死小鼠并切除肿瘤。2体外研究的结果显示舒尼替尼以剂量依赖的方式抑制SCF刺激的KIT磷酸化水平，SCF刺激的ERK1/2磷酸化以及SCF刺激的细胞增殖。发生细胞凋亡时的舒尼替尼剂量水平高于抑制SCF刺激的细胞增殖时的剂量水平。对细胞增殖产生抑制作用的舒尼替尼浓度水平不引起细胞毒性反应。多种生长因子存在时，在舒尼替尼浓度较低（≤1uM）时几乎观察不到肿瘤生长抑制作用，但是，较高浓度的舒尼替尼可产生剂量依赖性肿瘤生长抑制作用。2

肿瘤治疗添新翼 生命释放新活力————浅谈艾力临床应用艾力（伊立替康，CPT--11）我们都知道艾力是喜树碱类衍生物，那么这类药物经历了怎样的研发过程呢？喜树碱是从喜树中提取的植物碱，早在1960年就发现它的抗肿瘤特性。早期对喜树碱的研究表明细胞暴露于其中会发生DNA断裂，然而具体作用机制并不十分清楚。直到1980年才发现了它与拓扑异构酶I的相互作用机理。由于喜树碱在水溶液中相对不溶，早期的临床试验是用喜树碱的钠盐衍生物进行的。经过一段时间的应用，发现其骨髓抑制和出血性膀胱炎的发生率较高，从而该药物被认为毒性过大不适于临床使用。后来经过对喜树碱的进一步研究，分别于1994年和1996年研制出了毒性较低的两种新型水溶性喜树碱类衍生物：伊立替康（irinotecan）和拓扑替康（topotecan）。在伊立替康出现以前，临床上常把5FU/CF作为晚期大肠癌的首选治疗方案（ORR20%——25%）。自伊立替康在日本上市以后，因其疗效确切一直为世界各地的临床医生所关注。在欧洲，大规模的Ⅲ期临床（V303）研究证明，在晚期大肠癌的治疗中，伊立替康联合5FU/CF在缓解率和生存期上均显著优于5FU/CF静滴方案，同时确立了伊立替康联合5FU/CF在欧洲晚期大肠癌一线治疗中的首选地位。在美国，大规模的Ⅲ期临床（0038）研究再次证明，在晚期大肠癌的治疗中，伊立替康联合5FU/CF在缓解率和生存期上仍显著优于5FU/CF静推方案，进一步确定了伊立替康联合5FU/CF在美国晚期大肠癌一线治疗中的首选地位。在各地，仍有大量的文献报道，肯定伊立替康对于结直肠癌的确切疗效。因此，欧洲EU和美国FDA均已批准，伊立替康作为晚期大肠癌的一线治疗药物。在2003年ASCO会议上有一项N1021号研究，目的在于比较FOLFIRI及FOLFOX治疗大肠癌的疗效和毒性。它共收集了360例一线患者，其中287例可共分析。分析数据详见下表：N1021研究结果 FOLFIRI FOLFOX 总缓解率（CR+PR） 34% 36% 3/4级毒性，粒细胞减少 9% 10% 腹 泻 12% 4% 据此认为两组在疗效和毒性反应方面并无明显区别。同时，在2003版NCCN的治疗指南中已将FOLFIRI方案与FOLFOX方案并列为治疗大肠癌的标准一线方案。然而，肿瘤病人经过长时间的化疗，对于化疗药物的不敏感和疾病的复发常常让医生选择不同的化疗方案继续治疗。因为当前次化疗结束，经过一年后复发的病人，临床医生常视其为一线治疗。所以，我们公司生产的“艾力”和“艾恒”，给医生提供了更广的治疗选择，给病人提供了更多的生存机会。艾力在作为晚期/转移性结直肠癌的首选的同时，仍可用于胃癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌以及转移性卵巢癌和宫颈癌的治疗。化疗药物在抗肿瘤治疗的同时，对机体引发的不良反应一直是困扰医生的问题。艾力的不良反应具有可预见、易于处理并可控制的特点。它的常见不良反应主要是胃肠道反应和血液学毒性。针对相关不良反应的临床表现和处理措施，这里简单给大家介绍一下。1．恶心呕吐：化疗药物常见的不良反应。处理方法：每次使用前应预防性使用止吐药，如：格拉司琼2．早发性腹泻：用药后第一个24小时内发生，为急性胆碱能综合征的表现。处理方法：阿托品皮下注射 0.25mg，若前次化疗出现该症状可预防性给药。3．迟发性腹泻：用药24小时以后出现，常在用药后第五天发生，本品常见的不良反应。处理方法：一旦出现稀便或肠异常蠕动，必须立即开始。a)氯苯哌酰胺（易蒙停） PO 2mgq2h(首次服用4mg)，治疗持续到最后一次稀便结束后12小时。若前次化疗出现该症状不可预防性给药；b)上诉治疗48小时后仍出现腹泻，入院支持治疗，并选择其他抗腹泻治疗（如：生长抑素八肽）4．血液学毒性：主要表现中性粒细胞减少，可伴有或不伴有发热症状。处理方法：按照化疗药物出现的血液学毒性反应处理常规进行。由于艾力具有以上独特的不良反应，在临床推广时，要重视对医生、病人及其家属的教育。使其了解不良反应的发生原因，和相应的处理措施。作到有备无患，减少不必要的麻烦。以上是我对艾力在临床应用当中的一些粗浅的认识，希望能给大家在日常的工作有所帮助。应大家的要求，现总结部分艾力在临床应用当中的具体方案，以便大家参考。[用法用量参考]1．结直肠癌：a)单药治疗1：（对5FU治疗失败的患者）伊立替康 iv300mg/m2 q3w 90min滴入每3周重复，连用3个周期b)联合用药2：（一线治疗）伊立替康 iv200mg/m2 90min滴入 在第1天给药CF iv100mg/m2 给药>2h 在第1—5天给药5FU iv 425mg/m2 在第1—5天给药每3周重复，连用3个周期2．非小细胞肺癌3：CDDP iv30 mg/m2 D1，8，15，22伊立替康iv 65mg/m2 D1，8，15，22每周一次，连用4周，休2周，最多用6个周期3．小细胞肺癌4：伊立替康 60mg/m2 D1,8,15顺 铂60mg/m2 D1每周1次，连用3周，休1周，共用4个周期；4．胃癌5：伊立替康 iv180mg/m2 90min滴入 在第1天给药CF iv200mg/m2 在第1、2天给药5FUiv 400 mg/m2 在第1、2天给药 ；继以600 mg/m2 约22h持续静滴在第1、2天给药每2周重复，连用6个周期；5．卵巢癌6：每次250 mg/m2 ，每3周1次，休1周，共3个周期。注：伊立替康在临床上的应用方法应根据不同情况的病人，医生有不同的选择方案。以上所提供的使用方法仅供临床推广参考。

特罗凯治疗胰腺癌 （PI） 简介 多中心随机双盲安慰剂对照 III 期试验证明了特罗凯联合吉西他滨作为一线治疗方案治疗 569 名患有局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌患者的安全性和疗效。 吉西他滨联合特罗凯治疗显著地延长了胰腺癌患者的存活期；风险比 (HR) 为 0.81 (p=0.028)，表明： o 与接受安慰剂治疗的患者相比，接受特罗凯治疗的患者的死亡危险降低了 19%([1-0.81] x 100%) o 与仅接受吉西他滨治疗的患者相比，接受特罗凯联合吉西他滨治疗的患者的总存活率提高了 23% ([1/0.81 - 1] x 100%) 特罗凯联合吉西他滨治疗胰腺癌患者的方案中，特罗凯的推荐剂量为 100 毫克/天。至少在饭前1小时或饭后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。 在关键性的试验中，通常报告的不良事件包括：皮疹、腹泻、食欲不振、恶心和疲劳；这些不良事件中大多数的严重度从轻度到中度。 接受特罗凯治疗的患者中观察到罕见的严重的间质性肺病（ILD）疑似事件，甚至导致死亡。胰腺癌试验中，特罗凯组中发生这些事件的比率为 2.5%，安慰剂组中此比率为 0.4%。 接受特罗凯联合吉西他滨治疗的患者中观察到罕见的心肌梗塞 (MI)/局部缺血和脑血管意外事件，一些导致死亡。此外还观察到血小板减少的微血管病性溶血性贫血事件。介绍特罗凯是一种小分子化合物，可抑制表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶细胞内磷酸化。美国国家综合癌症网络 (NCCN) 临床实践指南将特罗凯联合吉西他滨纳入可接受的治疗方案，用于治疗局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌患者。1 访问 www.nccn.org. 可获得更完整、更详细的信息。 III 期特罗凯联合吉西他滨的临床试验多中心随机安慰剂对照组 III 期试验评估了特罗凯联合吉西他滨作为一线治疗方案治疗 569 名患有局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌患者的安全性和疗效。2,3 该研究由加拿大国家癌病协会临床试验组(NCIC CTG) 开展，在 18 个国家 176 个地方进行。研究设计符合条件的患者按 1:1 的比例随机安排持续接受特罗凯或安慰剂（每天一次）联合静脉注射 (IV) 的吉西他滨治疗。大多数患者接受剂量为 100 毫克/天的特罗凯或安慰剂。中期安全性分析并未显示剂量为 100 mg 时的意外的不良事件，同样，在选定的研究中心允许将剂量增加到 150 mg。接受 100 mg 治疗的患者越来越多，因此只有 48 名患者接受了剂量为 150 毫克/天的特罗凯或安慰剂。接受剂量为 150 毫克/天治疗的患者太少，因而不能能够得出疗效结论。本文件集中在剂量为 100 毫克/天的结果。图 1 中概括了研究设计。 Figure 1: Study Design for Tarceva Pivotal Phase III Trial in Pancreatic Cancer2,3 患者接受治疗直到出现难控制的毒性或疾病进展；如果与口服或静脉注射 (IV) 有关，继续接受无关联的药物直到出现难控制的毒性或疾病进展。研究终点主要疗效终点为存活期。2,3 其他的研究终点包括：无进展生存期 (PFS)、反应率（实体瘤反应评价[RECIST] 标准）、反应时期 (DR)、生活质量 (QoL) 和安全性。合格标准和基线患者特征关键的合格标准包括：组织学上或细胞学上确认的局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌；除 5-氟尿嘧啶 (5-FU) +/- 亚叶酸或吉西他滨联合放射疗法作为放射增敏剂外，先前未接受化学疗法；美国东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 评分 0-2；充分的血液学和生物化学实验结果。2,3 如果患者有以下情况，则不能入选，如在过去 5 年内有过恶性肿瘤病史、显著的心脏病、已知的中枢神经系统 (CNS) 转移、任一先前的表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂治疗和/或显著的胃肠或眼睛疾病。表 1 中概述了患者基线特征。总的来说，两组间的基线人口统计学信息和疾病特征都相似，除了特罗凯组中女性患者比安慰剂组中略多之外。 Table 1: Baseline Characteristics of Patients Enrolled in the Phase III Trial2 Characteristics Tarceva + Gemcitabine (N=261) Placebo + Gemcitabine (N=260) Gender (%) Male 49 56 Female 51 44 Age (years) <65 52 53 ≥65 48 47 Race (%) Asian 8 5 Black 3 2 Caucasian 86 89 Other 3 3 ECOG PS (%) 0 31 32 1 51 51 2 17 17 Unknowna <1 0 Disease at Baseline (%) Locally Advanced 23 24 Distant Metastasis 77 76 a Unknown includes responses of 'Unknown' and missing. b Stratification factor as documented at baseline; distribution differs slightly from values reported at time of randomization. Abbreviations: ECOG PS=Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status 疗效结果（100 mg 组）以下段落中概述了关键性胰腺癌试验的疗效结果。总的来说，所有随机分组的患者包括在最终的意愿性治疗生存分析（主要终点）中。研究期间，每四周对患者进行评估，治疗后每 12 周对患者进行评估直到死亡。基线测量后，那些至少有一个可测量损伤或至少有一个肿瘤评估的患者可以评价反应；疾病进展的患者也可评价。存活期与那些接受吉西他滨加安慰剂治疗的患者相比，接受特罗凯联合吉西他滨治疗的患者的总生存期 (OS) 有了显著地提高，因而研究达到了其主要终点。2 总生存期指的是从随机分组开始治疗开始直到由于任何原因死亡为止的一段时间。危害比 (HR) 为 0.81(p=0.028)，表示接受特罗凯联合吉西他滨治疗的患者的死亡危险降低了 19%。换句话说，与仅接受吉西他滨治疗的患者相比，接受特罗凯联合吉西他滨治疗的患者的总存活率提高了 23% ([1/0.81 - 1] x 100%)。危害比 (HR) 说明了与另一对照组相比，该治疗组总的死亡危险占患者在试验中总时间的比率。生存中值反映了生存曲线上的一个时间点，并不能测量总的生存期。特罗凯组中中位总生存期 (OS) 为 6.4 个月，安慰剂组中中位总生存期为 6.0 个月(P=0.028)。特罗凯组中的平均治疗时间（治疗开始时剂量到最后的剂量）为 18.5 周（范围，0.4 至 77.3 + 周），安慰剂组中的平均治疗时间 15.9 周（范围，0.1 至 77 + 周）。4 图 2 描述了总生存期 (OS) 的卡普兰-迈耶曲线。 Figure 2: Kaplan-Meier Curve for Overall Survival: 100 mg Cohort 一系列的预处理特征（包括 ECOG PS、疾病状态、性别、年龄和 EGFR 状态）构成的单变量分析中，特罗凯联合吉他西滨组和安慰剂加吉西他滨组中所有危害比 (HR) 都 ≤ 1.0。然而，某些患者接受特罗凯治疗的益处尚不确定，如局部晚期疾病患者、疼痛强度评分>20、女性、年龄 ≥65 岁或体能状态评分 (PS) 为 0-1 的患者。（图 3） Figure 3: Survival in Subgroups by Pretreatment Characteristics: 100 mg Cohort2 EGFR 蛋白质表达状态在关键的胰腺癌研究中， EGFR 蛋白质表达状态已知的患者仅占 26%。利用 EGFR pharmDx 试剂盒（注释：pharmDx试剂盒尚未确认用于胰腺癌）确定 EGFR 表达。阳性 EGFR 表达状态定义为 EGFR 的染色阳性细胞的 ≥10%。总的来说，EGFR 已知和未知的患者或疾病特征中没有注意到显著的差异。所有 EGFR 分组中（EGFR 阳性，EGFR 阴性和 EGFR 未测定的），特罗凯联合吉西他滨延长了存活期；但是，这些结果并没有达到统计学意义。EGFR 阳性患者的存活期危害比与EGFR 阴性患者的存活期危害比相近（分别为 0.82 和 0.75）。由于样本规模小，因此需谨慎解释这些结果。 Figure 4: Survival in EGFR Positive and Negative Patients Treated with Tarceva (100 mg) and Gemcitabine EGFR Positive (N=70) EGFR Negative (N=66) 无进展生存期特罗凯联合吉西他滨治疗使得无进展生存期 (PFS) 从统计学的角度看有了显著地提高。特罗凯组和安慰剂组中中位无进展生存期 (PFS) 分别为 3.8 和 ３.5 个月 (p=0.006). 经调节的危害比 (HR) 为 0.76 (P=0.006)，与接受安慰剂加吉西他滨治疗的患者相比，危害比或疾病进展降低了 24%。反应率观察到接受特罗凯加吉西他滨以及安慰剂加吉西他滨的患者的客观反应分别为 8.6% 和 7.9% (p=0.87)。可测量的疾病的患者中反应是持久的；两组治疗组中，中位反应持续时间约为 23 周。在所有 EGFR 分组中观察到肿瘤缓解: EGFR 阳性分组中为 5.0%，EGFR 阴性分组中为 9.7% 和 EGFR 未测定的分组中为 9.2%。特罗凯（剂量 100 mg）组中疾病稳定的患者占 50.4%，而安慰剂组中占 41.5% (p=0.036)。4

一、 前言胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，大多数患者在诊断时已经处于疾病晚期。世界范围内, 每年胃癌死亡人数占肿瘤死亡人数的第2位。我国胃癌每10万人口的年死亡率为25.21%, 在各种恶性肿瘤中占首位。化疗仍是晚期胃癌的主要治疗方法，但是化疗的疗效难尽如人意, 局部复发和远处转移是影响术后5年生存率的主要原因。现有化疗水平已到达一个瓶颈，最佳反应率不足50%，中位总生存期很少超过12月，如果想要有所突破，生物治疗成为必要的选择。分子靶向治疗是近年来在治疗血液和实体肿瘤中涌现出的新治疗手段。随着对存在于胃癌发生、发展和转移过程中分子生物学机制的研究,也逐步将这种治疗手段应用于胃癌治疗的临床实践。目前这种治疗策略主要包括EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、m-TOR抑制剂等，多种特异的分子生物靶向治疗手段在胃癌综合治疗中取得了较大进展。表一：常见胃癌治疗中靶向药物的类型TKIsMabsEGFR抑制剂吉非替尼、厄罗替尼、lapatinib西妥西单抗、帕尼单抗HER-2抑制剂lapatinib曲妥珠单抗VEGFR抑制剂舒尼替尼、索拉非尼贝伐单抗m-TOR抑制剂RAD001二、表皮生长因子受体靶向治疗表皮生长因子受体(EGFR)是一种多功能糖蛋白的跨膜受体, 是酪氨酸激酶生长因子受体家族的一个成员, 与特异性配体如表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGFα)、双向调节蛋白(AR)、β-细胞素(BTC)等结合, 通过相应酪氨酸激酶的自身磷酸化作用激活受体。从而激发细胞内的多条信号转导通路如MAPK、PI3K、c-Src等促进肿瘤细胞分裂、迁徙以及促进肿瘤新生血管形成。 EGFR在相当一部分肿瘤中都有不同程度的激活表达, 如胃癌、结直肠癌、头颈鳞癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌和脑胶质母细胞瘤等。因此, 选择其特定部位作为靶点, 通过干扰EGFR信号传导, 来达到抑制肿瘤的增殖、浸润和远处转移的目的, 为胃癌分子靶向治疗提供了新的思路。1、 抗EGFR单抗西妥昔单抗(爱必妥)是第一个获准上市的特异性针对表皮生长因子受体(EGFR)的IgG1单克隆嵌合抗体, 对EGFR具有高度的亲和力和特异性, 能阻止EGFR与其天然配体结合, 打断细胞自泌性无限增殖的恶性循环,从而阻断下游信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖, 诱导细胞凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。无论是单药治疗还是联合放、化疗,该药在EGFR 表达阳性的恶性肿瘤中均能发挥出色的抗肿瘤活性,显著增强放、化疗疗效。1、 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)代表药物有吉非替尼(gefitinib iressa)、埃罗替尼(erlotinib, tarceva)、拉帕替尼(lapatinib)等。吉非替尼是第一个被FDA批准的强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂, 2005年在我国上市。Doi et al采用吉非替尼每天250 mg或500 mg po治疗75例进展期胃癌患者, 28 d后报告12例患者病情稳定(SD), 1例部分缓解(PR), 平均至肿瘤进展时间(mTTP)1.2月, 平均总生存时间3.5 月；另一项使用吉非替尼每天250 mg po治疗贲门癌和食管癌的Ⅱ期临床研究报告：患者中位缓解期4.6月, 临床总有效率达30%。Rojo et al进一步对胃癌病理组织动态观察研究发现, 使用吉非替尼后EGFR的磷酸化状态显著下降, 通过检测增殖性核抗原Ki-67的表达发现细胞增殖受到明显抑制。西南肿瘤组织 (SWOG) 0127 试验, 使用erlotinib,治疗胃腺癌或食管胃结合部腺癌，反应率为9%，但反应率良好的病例均为食管胃结合部腺癌类型。2、 抗HER-2单抗代表药物为曲妥珠单抗(trastuzumab, herceptin), 帕妥珠单抗(pertuzumab, Omnitarg)。EGFR与同属于erbB家族成员的HER-2能形成异二聚体, 被HER-2激酶激活磷酸化可启动信号转导增强细胞恶性转化和促进肿瘤进展。曲妥珠单抗是1998年美国FDA批准上市的第一种重组DNA衍生的人源化mAb, 通过与HER2受体特异性结合影响生长信号的传递, 他还可以下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子活性。2002年进入我国市场, 商品名为“赫赛汀”。帕妥珠单抗为第二代重组人源化单克隆抗HER-2抗体, 与HER-2受体胞外Ⅱ结合域结合阻止与其他HER-2受体之间的二聚化。有学者运用显色原位杂交技术(CISH)检测131例胃癌组织标本和100例贲门癌组织标本, 结果16例(12.2%)胃癌标本和24例(24%)贲门癌标本HER-2/neu过度表达。曲妥珠单抗治疗可使HER-2阳性乳腺癌患者OS延长，但HER-2在乳腺癌中的表达率也仅仅为20-30%，HER-2在胃癌中的表达为6-35%，故曲妥珠单抗在胃癌中的应用成为今年ASCO年会上的大会主要报道。FISH-/IHC3+1517.717.50.83(0.20-3.38)最后对于胃癌靶向治疗，曲妥珠单抗能否成为HER-2阳性胃腺癌患者的标准靶向治疗药物？结论是曲妥珠单抗是第一个显示使胃腺癌患者治疗OS获益的生物标记物，曲妥珠单抗联合DDP+氟尿嘧啶类化疗，安全有效，应成为HER-2阳性胃腺癌患者的新型治疗标准。ToGA试验的临床意义在于，尽管生存期差异平均只有2.8月，但持续治疗对于预后很差的胃腺癌患者有很大的临床价值。曲妥珠的应用成功，导致Lapatinib的研究应用。曲妥珠仅抑制HER-2的胞外区，是IgG单抗，葛兰素史克公司生产的Lapatinib是胞内的激酶抑制剂，是针对EGFR（HER-1）及HER-2双靶点的药物，抑制HER-2的胞内激酶区，及HER-1（EGFR）的激酶区，故疗效应优于曲妥珠单抗，在乳腺癌的治疗中已显示了很好的疗效，相信在胃癌患者的治疗中也有很好的获益。2009年正在进行的LOGIC 是一项Ⅲ期临床试验，针对HER2阳性胃癌患者使用CAPE+OXA±lapatinib，结果值得期待。一、抗VEGFR单抗肿瘤生长具有明确的血管依赖性, 肿瘤通过新生血管从宿主获取营养成分, 又经过血管向宿主输送肿瘤细胞, 增强肿瘤灶的远处转移能力。因此抗血管生成也是胃癌分子靶向治疗的研究热点。这类药物最大优点之一是不会产生肿瘤耐药, 在联合化疗中十分有利。目前有多种血管生成抑制剂正在临床试用。 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是目前所知作用最强的促血管内皮生成的细胞因子。多项研究表明VEGF在进展期胃癌组织中的表达明显增高, 与肿瘤的浸润转移及预后密切相关。

头颈部肿瘤包括颈部肿瘤、耳鼻喉科肿瘤以及口腔颌面部肿瘤三大部分。颈部肿瘤在综合性医院属于普通外科，比较常见的就是甲状腺肿瘤；耳鼻喉科肿瘤常见的有喉癌、副鼻窦癌等；口腔颌面部肿瘤常见的为各种口腔癌，如舌癌、牙龈癌、颊癌等。因此，头颈部所发生的肿瘤，其原发部位和病理类型之多，居全身肿瘤之首。同时，头颈部重要器官比较集中，解剖关系复杂，治疗方法各异。根据国际流行病学研究机构提供的资料，头颈部肿瘤是全球范围内的第5大常见肿瘤，在欧美占全部恶性肿瘤的10%以下，在我国则较为多见，约占19.9%-30.2%。我国近年头颈部肿瘤的年发病率为15.22/10万，占全身恶性肿瘤的4.45%(男性为2.51/10万，女性为1.92/10万)。手术技术的改进使部分类型的早期患者疗效明显提高，但70%-80%患者就诊时已是局部晚期或晚期，超过50%的新确诊患者不能治愈，并将局部复发或向远端转移，10%的新确诊患者有远端转移。对这部份患者来说，内科治疗就成为了根治性治疗的重要组成部分。临床肿瘤学指南已明确了化疗优先于放疗的治疗地位，避免了放疗导致局部血管破坏降低化疗效果。化疗是当今治疗复发和/或转移癌标准疗法，尤其是靶向药物的出现，进一步增加了化疗疗效。爱必妥（西托西单抗）联合化放疗治疗晚期头颈部肿瘤初治患者，可使其总生存期从平均29.3月提高至49.0月，不增加放疗的口腔粘膜炎发生率，且提高了手术保喉率，改善了患者生活质量，爱必妥＋化放疗给那些不能同时耐受化疗和放疗的高危度局部晚期头颈部肿瘤患者提供了新的选择。爱必妥联合铂类治疗铂类失败的复发/转移性头颈部鳞癌，在铂类治疗失败的患者，使用爱必妥单药或联合铂类化疗，均可明显改善肿瘤耐药性，增加治疗疗效，有效率至少可提高10%，平均总生存期从3.4月提高至6.1月。对于晚期耐药患者来说，将近3个月的生存期的提高已可使患者获益多多。重组人p53腺病毒制品（recombinant adenovirus-p53 rAd-p53）是利用腺病毒为载体，将野生型P53基因导入癌细胞中，诱导癌细胞的凋亡，促进癌细胞的溶解死亡。国内外基础及临床应用研究表明：rAd-p53不仅增加肿瘤细胞对放化疗的敏感性，而且无交叉毒性并明显减少放化疗的副作用，起到增效减毒的临床疗效。局部（瘤内）给药，剂量1×1012VP/次，治疗鼻咽癌及头颈部鳞癌，无论单药或联合放疗/化疗，均可明显达到缩小肿瘤的目的，成为首个国内外批准使用的适应症。任何一种恶性肿瘤的治疗均是集手术、化疗、生物靶向治疗、放疗、局部微创治疗等为一体的综合治疗过程，任何一种单一的治疗模式均阻碍了临床肿瘤学的进步，如何灵活有效选择不同治疗方式组合，以达到使患者获益最大化成为评价治疗水平的参照标准。省医肿瘤科根据患者体质及疾病变化选择同步、序贯化放疗疗法；以蒽环类、多西紫杉醇/紫杉醇、吉西他滨、培美曲赛加入铂类及氟尿嘧啶类联合化疗；局部使用肿瘤瘤体直接注射基因药物P53腺病毒，可使瘤体明显缩小；靶向药物单药或联合化放疗、基因治疗可进一步提高疗效，常用靶向药物有抗表皮生长因子受体单抗西妥西单抗、酪氨酸激酶抑制剂易瑞沙或特洛凯、抗血管表皮生长因子受体单抗贝伐单抗；通过围手术期治疗、术后局部及全身治疗等综合疗法的联合应用，可使初治头颈部肿瘤患者的总生存期将近达到50个月。我科对于头颈部肿瘤放疗引起的严重不良反应——口腔黏膜炎也有独到的治疗方法，并与口腔科、整形科、耳鼻喉科、普外科等手术科室以及放射科、放疗科、病理科有长期良好的合作关系，有着其它专科及综合医院所没有的综合诊断、治疗资源。众所周知，恶性肿瘤的治疗是多学科的综合治疗，而综合治疗的手段正是我科的技术优势，可使患者花费-效益比达到最优化，做到最少花费、最高生活质量、最长生存期！

胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，大多数患者在诊断时已经处于疾病晚期。世界范围内, 每年胃癌死亡人数占肿瘤死亡人数的第2位。我国胃癌每10万人口的年死亡率为25.21%, 在各种恶性肿瘤中占首位。手术、化疗、放疗、生物靶向治疗是恶性肿瘤的四大疗法。由于胃镜的普查在我国尚未普及，许多患者发现时已是晚期。其中50~60%病人虽有根治性切除机会，但术后终将面临复发或转移；即使是早期胃癌，大部分也已发生淋巴转移，术后仍有复发或转移的危险；胃癌单纯手术的疗效是有限的，晚期病人或术后复发或转移者的主要治疗手段是化疗；晚期患者可通过进行术前的新辅助化疗变不能手术为可手术切除，或通过晚期化放疗达到延长生存期、提高生活质量的目的；故胃癌的个体化、规范化综合治疗仍是提高生存期的最佳途径。一、可切除胃癌的围手术期治疗根据经典的MAGIC试验结果，即术前术后各3周期ECF（表阿霉素/顺铂/氟尿嘧啶）方案，治疗组（n=250）与单纯手术(n=253)相比，病灶大小明显缩小（p=0.001），T3/T4所占比例48% vs 62%(p=0.009),N2/N3比16% vs 26%（p=0.01），尽管R0切除率提示无病理学完全缓解差异，但是5年生存率（36% vs 23%，p=0.009），无进展存活时间均显著延长（P＜0.001），Meta-分析结果显示围手术期化疗有利于提升总生存，无论性别、年龄、PS状态、肿瘤位置（近端、远端），ECF作为术前及术后辅助化疗方案已基本得到共识。二、可切除胃癌的术后辅助化放疗治疗SWOG 9908/INT0116多中心试验是一项标志性的临床试验。该试验入组对象为T3和（或）有淋巴结转移的胃癌或胃食管结合部癌患者，在接受了切缘阴性的手术切除后，603例患者被随机分为观察组和术后联合放化疗组，每月1周期静脉化疗，共5周期，同时在第2、3周期中联合45Gy同步放疗。联合放化疗组以局部复发为首次复发比例明显降低（19% vs 29%），中位生存期明显延长（36月vs 27月），无病生存期（27月 vs 19月，P＜0.009），总生存期（35月 vs27月,P=0.006）显著提高。至此胃癌术后辅助化疗的地位得以确定。三、可切除胃癌的术后辅助化疗S-1是一种新型口服氟尿嘧啶类药物，它是替加氟FT-207、吉莫斯特CDHP和奥替拉西Oxo组成, 以分子量 1∶0·4∶1 配制成胶囊剂型,每粒含FT-207 20mg或25mg两种, 在肝脏经P450酶作用生成5-FU,再活化成FdUMP起抗癌作用,肝内存在二氢嘧啶脱氢酶(DPD)使5-FU降解失活。CDHP抑制DPD阻止5-FU不被降解,使5-FU生成氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP）增加而增效。吉莫斯特(CDHP)比UFT中的尿嘧啶(uracil)抑制二氢嘧啶脱氢酶(DPD)作用大180倍,奥替拉西(Oxo)阻断5-FU的磷酸化,其在胃肠道分布浓度高,影响5-FU在胃肠道的分布,从而减少减轻5-FU对胃肠道的毒性。2008年NEJM发表了日本用S-1进行术后辅助治疗的Ⅲ期试验结果。ACTS-GC纳入了1059例D2根治术后的Ⅱ-Ⅲ期胃癌患者，随机分入S-1单药组和单纯手术对照组，亚组分析S-1：单纯手术组，3年总生存（80.1% vs 70.1%,HR=0.68,P=0.003），3年无进展生存期（72.2% vs 59.6%,HR=0.62, P＜0.001）。总生存期的提高与日本胃镜普查率高、手术根治切除彻底、S-1的应用有很大关系。 四、晚期或转移性胃癌的化疗1、紫杉类经典V325研究中，445例未经治疗的晚期胃癌患者随机分为两组，1组DCF（TXT/DDP/FU）, 1组CF（DDP/FU）。DCF对比CF疾病控制率67%vs 56%，无进展时间5.6月vs3.7月（P=0.001），中位总生存时间9.2月vs8.6月（P=0.02），根据这项研究结果NCCN指南将DCF方案以证据学等级1级的姿态列入转移性或局部进展性胃癌的标准治疗。但由于东西方人种差异导致了该方案在东方人群中副作用较大，故改良方案的演进成为新的治疗标准。TAXANE剂量与有效率有量效关系，但由于短时间内给予高剂量药物导致毒副作用增多，高效低毒的化疗药物剂型成为研究的新方向。2008/9/10，NCCN指南指出利用白蛋白纳米技术合成的白蛋白结合型紫杉醇可用于晚期NSCLC治疗，对于紫杉类有超敏反应的人尤其适用；今年白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期乳腺癌也在中国正式上市，与普通紫杉醇相比，治疗剂量几乎提升一倍，260mg/m2 vs 175 mg/m2，作为二线药物使用时OS显著延长，56.4周 vs 46.7周，P=0.0024，毒副作用尤其是过敏反应发生率显著降低，P＜0.001。不可否认剂量的提升可能是疗效增加的主要原因，但这也为我们在胃癌方面的应用提供了一种新的治疗可能性。2、卡培它滨CAPE是一种口服氟尿嘧啶类药物，能在肿瘤组织中转化为5-氟尿嘧啶，REAL和MA17032两项Ⅲ期试验确定了其治疗胃癌的有效性和安全性。REAL-2试验是一项随机性多中心Ⅲ期试验，比较CAPE和FU及L0HP和DDP治疗晚期胃癌和食管癌。1003例经组织病理学证实的腺癌、鳞癌或未分化癌入组，随机分为4组，分别接受以EPI为基础的化疗方案，ECF、EOF、ECX、EOX，中位随访17.1月，有效率分别为41%vs42% vs 46%vs 48%，差异无显著性，但含CAPE组似乎有效率更高一些，OS分别9.9月vs9.3月vs9.9月vs11.2月，PFS分别为6.2月vs6.5月6.7月vs7.0月，均无统计学差异，但是EOX与ECF比有OS延长优势，P=0.02。REAL结论，治疗晚期胃食管癌是，CAPE不比FU差，LOHP不比DDP差。所以，卡培它滨联合草酸铂成为胃癌治疗新选择。3、S-1JCOG9912对比了CPT-11+DDP（N=236）, S-1（N=234），FU CIV（N=234），结果显示CPT-11+DDP与5-FU CIV相比并未显示出优势，顽固的毒性反应导致治疗失败，S-1与5-FU CIV相比显示出明显的非劣势，所有研究样本均有可控毒性、满意的RR、TTF、PFS，NHS（非住院存活率），OS方面比5-FU CIV延长。结论：S-1应为治疗非手术切除/复发胃癌患者的标准化疗用药。2009ASCOabstr4514更新数据，FU组、CP组、S-1组的中位生存期分别为10.8月vs12.3月vs11.5月，1年生存率44% vs 53% vs 48%，2年生存率14% vs 18% vs 21%，CP组、S-1组对比FU组均显示出统计学优势（优效性检验）。结论：S-1单药可作为新的AGC1线标准用药。SPIRITS Ⅲ期试验（2008asco abstr 66）确立了S-1+DDP的治疗AGC的1线地位。单药组S-1 40-60mg bid d1-28 ,Q6w×4；SP联合组S-1 40-60mg bid d1-21,CDDP 60mg/m2 iv d8,Q5w×5，主要终点OS，中位随访时间34.6月，患者特征两组均衡；两组毒性反应均可耐受，均无治疗相关性死亡； S-1 vs SP中位总生存 11月vs 13月（P=0.0366），1年生存率46.7% vs 54.1%，2年生存率15.3% vs23，6%，无进展生存期4.0月 vs 6.0月（p＜0.0001）,总体反应率31% vs 54%（P=0.0018）。SPIRITS试验提示SP可作为进展期胃癌的标准治疗方案。4、伊立替康IRI (CPT-11)是人工合成的CPT衍生物,同中国70年代从喜树提取的喜树碱(CPT)及羟基喜树碱(HCPT)同属拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,CPTs与TOPOI-DNA形成稳定复合物,使DNA单链的切口不能再结合,不能复制,使癌细胞繁殖停止。IRI治疗胃癌已有十年历史, 1994 ~ 2002年5篇单药治疗AGC报告,总计161例, RR 19% (14% ~23% ) 。1999年日本使用CPT-11+DDP治疗AGC的Ⅱ期临床试验。CPT-11 (70 mg/m2) day 1 , 15 ，CDDP (80 mg/m2) d 1,Q 4 W.N=44。IP方案的ORR=48%，对既往化疗过的患者RR=27%，未化疗过患者RR=59%，对肝、肺、淋巴结转移的患者有效率也很高。总体ITT的总生存其272天，29名1线治疗患者的总生存322天，故此CPT-11+DDP以证据学等级2B写入美国NCCN指南。5、VM-26VM-26系鬼臼毒素人工半合成衍生物，其作用机制是切断与拓扑异构酶Ⅱ结合的DAN双链。现临床上主要用于脑瘤，小细胞肺癌，恶性淋巴瘤等的治疗。VP-16也是鬼臼毒素人工半合成衍生物之一，是胃癌化疗的常用药物。文献报道VM-26的细胞毒作用是VP-16的5～10倍.在胃癌的临床治疗中,省医肿瘤科首次将VM-26，DDP，5-FU这三种有协同作用的药物联合组成了VDF方案治疗中晚期胃癌，有效率达71%，并与常用的EDF (VP-16 +DDP+ 5-FU)方案（有效率48.8%）比较，差异有显著意义。由于其有效性高、花费低，打破了肿瘤治疗中“越治越贵”的现象，成为晚期尤其是复治、耐药胃部肿瘤的最佳选择。五、靶向治疗2009 美国肿瘤学年会报道ToGA试验的结果：曲妥珠单抗（H）加至标准化疗(CT)一线治疗人表皮生长因子受体2(HER2)阳性晚期胃癌(GC)的一项III期研究。晚期胃癌是不可治愈的疾病，需要新的、低毒的治疗方法。文献报道，6-35%的胃癌和胃食管癌存在HER2过表达。曲妥珠单抗（赫塞汀）作为HER2的单克隆抗体，与常规化疗联合能够使HER2阳性的早期和转移性乳腺癌患者生存获益。ToGA试验是第一个研究曲妥珠单抗对HER2阳性胃癌患者疗效及安全性的随机、前瞻性、多中心III期临床试验。在该试验中，对3807例患者的肿瘤组织中的HER2状态进行集中检测：22.1% 患者HER2阳性（摘要＃4556）。594例患者按1:1比例随机分布于欧洲、拉丁美洲、亚洲。各组基线特征均衡。H+CT组中位总生存期显著高于ＣＴ组：分别为13.5个月、11.1个月（p=0.0048，HR 0.74，95％ CI为0.60, 0.91）。总反应率在H+CT组为47.3%，ＣＴ组为34.5%（p=0.0017）。安全性方面两组相似，H+CT组未出现意外副反应。两组间症状性充血性心力衰竭无明显差异。无症状左心室射血分数下降在H+CT组为4.6%，ＣＴ组为1.1%。结论：首个研究抗HER2治疗晚期胃癌的随机试验表明，H+CT方案优于单纯ＣＴ方案。总生存期的获益表明对HER2阳性胃癌患者来说，曲妥珠单抗是一种新的、有效的、耐受性好的治疗方法。六、恶性腹腔积液治疗恶性腹腔积液是晚期肿瘤的常见并发症,其中由胃癌引起者约占1/2, 肺癌患者出现恶性腹腔积液标志着病情已进入晚期阶段,严重影响患者的生存质量,预后较差。治疗上一般采用腹腔穿刺放液并腔内注药治疗，以减轻腹胀、腹痛等症状,防止腹水再次形成。有效地控制腹水在晚期胃癌的综合治疗中占有重要地位。省医肿瘤科根据患者不同疾病特征，采用腹腔内注入生物制剂如重组人p53腺病毒注射液( rAd/p53)、肿瘤坏死因子，联合顺铂、氟尿嘧啶等化疗药物，使用生物制剂-化疗药物序贯/同步给药方式，腹腔局部/全身同步治疗方式，腹腔热灌注疗法等丰富的治疗形式，治疗晚期胃癌恶性腹腔积液，取得了较好疗效,临床有效率为接近90%,高于常规治疗疗效,同时患者的生活质量有了很大提高,而副反应轻微,居于省内先进水平，在国家核心期刊发表系列相关文章。 七、胃癌转移灶的治疗胃周淋巴结及肝转移是晚期胃癌常见的转移部位。对此，可通过姑息性化疗达到手术切除孤立转移灶的目的，当然手术时机的选择十分重要；通过介入、射频、微波、粒子植入作为最佳支持治疗及晚期姑息治疗的积极有效补充，可明显改善患者生活质量；通过支架置入、胃镜下注射生物制剂等疗法可达到直接缩小肿瘤体积的功效；通过腹腔热灌注系统可直接增强化疗、生物治疗乃至放疗、局部微创治疗的疗效。八、总结河南省人民医院肿瘤科周云主任医师长期从事消化道肿瘤的基础及临床研究，是国内知名肿瘤学专家，研发以VM26为主治疗胃癌的化疗方案有效率达到71%，处于国内领先水平，在国内外核心期刊上发表百余篇文章及学术论著，并长期进行省内外巡回学术讲座。我科在诊疗过程中真正遵循了治疗个体化原则，灵活应用蒽环类、紫杉类、拓扑异构酶抑制剂类药物联合化疗，并独创双铂方案；根据患者疾病特征，联合P53腺病毒基因治疗、TNF生物治疗、腹腔热灌注治疗、全身及局部同步化疗等，治疗形式丰富；根据病理类型特征选用不同生物靶向药物，如曲妥珠单抗、西妥西单抗、沙立度胺、血管内皮抑制剂恩度、海利升注射液、肿瘤干细胞新疗法喜滴克等；根据患者经济能力将最简单、基础药物进行最有效联合；对转移性胃癌患者进行介入、支架置入、射频、微波、粒子植入、免疫细胞疗法等微创治疗；可进行国内外最先进EGFR、k-RAS突变及扩增基因检测，部分患者可获得免费检测的机会。对于患者来说，如何进行个体化选择，达到最高疗效、最低毒性、最长生存期、最经济花费是主要目的，而这也是我科优势所在！

一、概述一直以来，亚洲国家报告的胃癌生存期均高于美国，起初认为这种生存差异是由于手术技术、病理分期和/或肿瘤生物学差异所致，2008ASCO(abstr 4540) Artinyan等研究发现：美国人群Ⅰ-Ⅲ期可切除胃腺癌患者中，亚裔美国人总生存期明显优于美国白人，该结果与疾病分期及淋巴结转移的数量及手术技术无关，东西方生存期的差异似乎受肿瘤生物学等其它因素影响（1）。无独有偶，Husain等（2008abstr 15511）对亚裔、高加索裔、西班牙裔的多态性凝血酶受体1 (PAR1）、内皮抑素(ES)和白细胞介素-8(IL-8)行研究，探讨这些基因多态性发生频率，是否导致了不同种族胃癌术后患者至肿瘤复发时间(TTR)的差异性。结论：不同种族间等位基因频率仅PAR1和ES有统计学差异，中位TTR亚裔为7.0年，西班牙裔为3.7年，高加索人为1.7年。胃食管交界处肿瘤（GEJC）相比其他位置肿瘤的TTR较短（2.1年vs 3.1年，p= 0.021）（2）。二、种族差异性与1、2线化疗药物选择差异的关系发病部位的地理差异性及东西方人群种族差异性，有可能导致了1线、2线治疗选择倾向的差异性。尽管东西方学者对晚期胃癌的治疗进行了大量的努力，但迄今为止全球公认的标准方案尚未确定，2009NCCN中以氟尿嘧啶+顺铂为基础+/-蒽环类或多西紫杉醇的2联、3联方案仍然是世界范围最广泛接受的1线标准方案（ECF、DCF方案——NCCN证据学等级1级），其中FU可由S - 1或卡培他滨替代，顺铂可由奥沙利铂替代。伊立替康（V306）为主的1线方案（联合顺铂或氟尿嘧啶类）证据学等级为2级，但是由于其联合氟尿嘧啶类（FU或XELODA）可以避免顺铂的严重消化道反应，对于不能耐受顺铂胃肠道反应的患者成为了最佳1线选择。JCOG9912、SPIRITS试验使S-1+DDP成为了日本最合理的1线治疗方案，也成为了对卡培他滨的强有力的挑战，但S-1在西方国家应用仍缺乏强有力Ⅲ期试验数据（3-7）。尽管在全世界范围的FLAGS试验得出总生存无统计学差异的结论，仅生活质量提高CS（DDP+S-1）优于CF（DDP+FU），但是CS方案中顺铂剂量是对照组CF方案的75% ，且S-1 剂量比SPIRITS日本研究中的剂量至少下降了 37.5%（8）。纵观世界，肿瘤国际化试验进程越来越快，其中日本和韩国患者的试验入选登记人数过半，东亚国家在该领域扮演者越来越重要的角色（9）。早在2006年韩国Park对进行2线治疗的晚期胃癌患者进行了欧洲组织的研究和治疗癌症（EORTC）QLQ- C30和医院焦虑抑郁量表（HADS）的调研，表明2线化疗可改进基线生活质量和HADS评分（10）。2007一项来自日本的研究表明，1线CPT-11+S-1治疗失败的转移或进展期胃癌患者（n=33名）接受2线化疗，对比最佳支持治疗的OS 为444 天vs 230 天(p = 0.013) ,无论2线是否含有S-1的总生存均无差异（11）。2008年意大利医学肿瘤部的Catalano提出5个危险因素，PS=2、HB≤11.5g/l、血清CEA >50 ng/ml、转移灶≥3，TTP≤6mos，含0、1-2、3-5个危险因素OS分别为12.7月、7.1月、3.3月，危险因素越少的患者从2线化疗中获益越多（12）。尽管1线治疗的标准方案仍存在许多争议，但让我们先搁置争议，对1线治疗失败的患者进行回顾性分析。2009年韩国的Lee对1455名患者治疗进行分析后认为PS状态，基线HBG水平决定了哪些患者更能从2线化疗中获益。这也向我们提示了患者的体力状况而非年龄是决定2线治疗与否的关键因素（13）。三、晚期复治胃癌常见的药物治疗选择四、种族的差异性导致了一、二线胃癌治疗药物选择的倾向性，但是无论选择何种顺序似乎对于胃癌的总体疗效及生存期的差异并不大，尽管在西方研究中两个三联方案已证明有生存期延长优势，但晚期胃癌治疗金标准仍虚席以待。第三代化疗药物的改进，结合型紫杉醇在非胃癌中的应用为其治疗晚期胃癌提供了高剂量高效率低毒性的可能性；早前提出的双铂方案联合替尼泊甙（加或不加氟尿嘧啶）的高效低毒性，基础及临床均得到验证，是值得进一步探索的模式；药物构造的改进（白蛋白结合型紫杉醇）为细胞毒性化疗药物高剂量高疗效低毒性的应用拓展另外的空间；在日本S-1+DDP是1线治疗的标准方案，CPT-11、紫杉类成为了2线胃癌治疗的优势选择；与生物制剂P53腺病毒、肿瘤坏死因子、恩度（血管内皮抑素）、沙立度胺等药物的联合，有望克服患者的一线耐药情况，重新增加药物敏感性；有些小分子靶向药物（trastuzumab, bevacizumab和 lapatinib）正在进行国际大型临床试验；雷帕霉素和C - Met的酪氨酸激酶抑制剂，也正在进行早期临床研究与生物学性能评估，显示出联合细胞毒性化疗药物的高反应性；根据不同生物学状态及种族选择靶向药物，对于HER-2阳性患者赫赛汀联合化疗无疑成为了新的、有效的选择；由于亚洲胃癌的高发率，内窥镜的广泛应用，较易获得肿瘤病理组织进行研究，故进行的许多大型临床及基础试验可能大大有利于晚期胃癌治疗，尤其是靶向及生物1、2线治疗的前沿！东西方学者的共同努力不仅可推动晚期复发难治胃癌的临床治疗进展，且能推动生物制药的高速前进。临床医学及生物医学的共同发展为突破胃癌治疗的瓶颈带来了新的希望！

一、前言晚期食管癌仍是预后较差的恶性肿瘤，长期生存率5%-20%1。据统计，2008年美国上消化道肿瘤新发病例约有37970例，死亡25160例。而晚期食管癌50%存在转移性病灶，不到60%的患者能接受根治性切除，约70%～80%的手术切除标本中发现区域淋巴结转移，临床医生常面对晚期的、不可治愈的初诊食管癌患者。如何使该组患者达到近期和远期控制肿瘤的目的，提高生活质量并延长生存期？晚期转移性食管癌治疗中，因为缺乏系统性的随机临床试验，姑息化疗并未显示出明显的生存优势2，这就更需要我们通过循证医学分析，评价姑息治疗中如何选择化疗药物。2010年回顾性分析3比较晚期转移性食管癌BSC与化疗的优劣性。在众多的药物中，顺铂、5氟尿嘧啶、紫杉醇为有效性高、耐受性好的药物。药物应用率4PTX(37.1%), NVB(27.2%)，TXT(24.2%)，CBP/PTX(31.4%)，CDDP/IRI(28.6%)。新的生物制剂如西妥昔单抗，曲妥单抗，埃罗替尼，和贝伐单抗，可强化放化疗疗效和全身微转移的目标5。本文对晚期进展期/转移性食管癌治疗中化疗药物的应用进行汇总分析，探讨各种治疗模式对生存的影响，及如何通过分子预测确定在最佳模式下选择可获得高pCR的药物，专家共识高pCR与生存期延长存在正相关，且可以增加根治性手术机会。四、晚期食管癌治疗中的多种治疗模式的现状67-71近20年已确立食管鳞癌的诊断治疗标准模式，通过更精确的肿瘤分期系统有助于明确界定哪些患者适宜手术，哪些患者适宜综合治疗。新辅助治疗中根据肿瘤反应率帮助界定更多获益的患者，以免部分患者因对新辅助治疗获益不佳错过了最佳手术机会。2009年Rebollo及他的团队总结了PET-CT似乎是界定晚期食管癌新辅助治疗反应与否的最佳方式，然而最近大量的临床试验表明，长期随访后多学科综合治疗的疗效仍低于20%。简言之，手术对有足够器官功能的可切除的患者来说仍是最佳选择；尽管多方观点认为，术前化放疗/术前化疗可降低肿瘤病理学分期，尤其是增加可行R0切除的机会，但是术后的高发病率及高致死率仍是医患双方必须考虑的问题；新辅助化放疗后存活大于3年的患者，显示出了肿瘤复发率的降低。未来的试验方向应继续评估多种治疗模式下最佳药物及联合放疗的合适剂量，以降低术后的高发病率及死亡率的风险。新辅助化放疗对肿瘤反应率及RO切除率的影响需要更有效的标记物来评估，因为pCR及R0切除率是ESCC的独立的正性预测因素。五、预测食管癌治疗有效性的分子标记物72-74 MAGIC试验显示：相对单纯手术患者，围手术期治疗可显著提高患者术后5年生存率，降低25%死亡风险。评价肿瘤的客观反应性主要通过TNM分期系统，降低肿瘤分期有助于增加患者生存期。MRC OEO2试验中也显示了相应的降低分期与增加生存的关系。Mandard研究了食管癌(主要包含食管鳞癌)对细胞毒性化疗药物的的预测/预后因素，Mandard分析了TRG系统(肿瘤退缩度)，该系统分为5级，TRG1无肿瘤残留，TRG2大部分残留组织局限在粘膜下，小部分粘膜上，TRG3大多数纤维化，残留少数瘤细胞，TRG4肿瘤组织被纤维组织分割，TRG5 几乎全部肿瘤组织(无反应)。研究93名患者，TRG1-3较TRG4-5能更好预测DFS(P＜0.001)。 现有的临床试验并未排除新辅助治疗可增加手术后的生存，只是争论的焦点集中在如何对化放疗的毒性反应。故本文回顾了食管-胃癌中的生物预测因素对化疗药物选择的指导作用。

河南省人民医院肿瘤内科马宁：1、患者的病理来源是哪里，2、GEM+OXA+ENDO化疗已经是相当不错的方案，但是原发灶在哪里？肺？3、肿瘤的特点就是复发转移，要看手术分期，4、淋巴结性质PET-CT应该有定论，是什么？患者：病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）： 患者男,56岁,以前身体状况良好.去年12月身体检查检查出患癌,12月31日在浙一医院手术. 已化疗6次,放疗33次光,用恩度56天针. 这次到邵逸夫医院用F18FDG肿瘤显像检查在锁骨下有2个淋巴转移,是什么原因?是化疗无效还是没用对药?化疗药是爱恒和泽菲.

河南省人民医院肿瘤内科马宁：一般葡萄胎手术为根本治理，但是如果反复发生应警惕绒癌的可能性。河南省人民医院肿瘤内科马宁：1、反复手术并HCG升高确实是容易发生癌变的因素2、年轻，不适合行手术全切子宫及附件的手术3、化疗，并规范化疗后巩固治疗，定期复查，决不能掉以轻心。4、化疗不是最终目的，最终目的是化疗后如何维持治疗，不再复发河南省人民医院肿瘤内科马宁：1、查看激素水平2、HCG高与宫颈糜烂关系不大，3、没有有效的保守治疗方法，化疗按原则治疗后一般可以有很好的预后。4、真正说治愈，对于肿瘤患者来说，只能在3年或5年后真的没有复发才能说出来。患者：病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）： 患者女，24岁，09年10月查出部分性葡萄胎. 此次病情：10月6号开始月经不正常并发现下体有少量血出现，时间约为3天左右，并持续到现在 1、2009年10月28号在宁波妇女儿童医院查出部分性葡萄胎，并做刮宫治疗两次，一直做检查到10年1月处于正常，于10年10月6号出现月经不正常，并发现下体有少量血持续时间3天左右，10月13号去医院检查HCG血高，直到10年12月11号查血HCG达2677.00mIU/ML。 针对目前状况能否给予一些治疗建议。谢谢！患者：你好，马大夫具体是不是葡萄胎复发我们也不敢确定，今天去医院医生也没说，是根据她以前的病历和今天的验血的那个HCG值说的，他们说要住院化疗，除了这个还有没有其他的方法患者：你好，马大夫，我们已现在在当地医院检查，做过胸片、脑部CT、盆腔CT、肝脏没有异常。做彩超时有混乱杂声，做清宫没有发现其他异物，目前为止主要是血HCG高达2000;医生在做刮宫时说她有点宫颈糜烂，HCG高与宫颈糜烂有没有关系呀？她目前怎么治疗最保守，能去根吗？做化疗的话还不能彻底的治疗好吗？谢谢医生